买球网站 十大排行榜买球网站 十大排行榜利用压电-电荷-等离子体纳米复合薄膜，通过主动调制SERS技术检测多种生物标志物来诊断阿尔茨海默病在各种体液中的存在

　　阿尔茨海默病（AD）早期精准监测依赖于复杂生物基质中低丰度生物标志物的超灵敏检测。本研究创新性地开发了一种主动调制的SERS平台，通过将压电聚偏氟乙烯（PVDF）基体与二维ZIF-67负载银纳米颗粒（Ag NPs）复合，实现了对Aβ42/Aβ40比值的高效定量检测。该平台利用压力诱导的PVDF极化效应增强电磁场，同时ZIF-67的分子筛效应和Ag NPs的局域表面等离子体共振效应协同提升检测灵敏度，信号增强因子达1.03×10^8。实验证明该平台在泪液、脑脊液和血清等复杂生物流体中均能稳定工作，并有效抑制背景干扰，为AD早期非侵入性诊断提供了新方法。

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　　阿尔茨海默病（AD）的早期和精准监测在很大程度上依赖于对复杂生物基质中低丰度生物标志物的超灵敏检测。在此，我们开发了一种创新的主动调制表面增强拉曼散射（SERS）平台，通过策略性地整合压电聚偏二氟乙烯（PVDF）基质和ZIF-67支持的银纳米粒子（Ag NPs）用于AD检测。这种引人注目的结构是通过在PVDF上原位生长均匀的二维ZIF-67膜，并通过精确溅射Ag NPs来构建的，从而提高了目标富集和信号放大效果。值得注意的是，在优化的压电刺激下，该基底的增强因子超过了1.03 × 10

　　，这归功于应变诱导的电荷极化和增强的电磁场的协同作用。在实际检测中，使用控制压力成功地在泪液、脑脊液（CSF）和血清中检测到了Aβ肽的信号，有效克服了各种背景干扰。进一步在血清中进行了压力依赖的多重检测，以可靠地量化Aβ42/Aβ40比值。此外，在逐渐增加的压力下，各种生物环境中Aβ42/Aβ40的回收率都有显著提高，显示出在临床相关生物流体中的稳健性能。这项工作开发了一种高性能的压电-电荷-等离子体混合SERS基底，显示出在临床环境中智能检测AD标志物的巨大潜力。

　　阿尔茨海默病（AD）的特点是大脑中淀粉样蛋白-β（Aβ）斑块和神经纤维缠结的聚集，是一种进行性的神经退行性疾病。这些异常蛋白质可导致突触功能障碍和不可逆的认知障碍[1]，[2]。作为全球痴呆症的主要原因，AD目前在全球范围内有超过5500万例病例，而且由于全球人口老龄化，这一数字将显著增加[3]。尽管AD对个人和医疗系统有严重影响，但其发病机制的精确机制仍不完全清楚。当前的诊断方法，如正电子发射断层扫描（PET）、磁共振成像（MRI）和脑脊液（CSF）分析，存在成本高、灵敏度有限、侵入性和准确性变化等问题[4]，[5]，[6]。提出了淀粉样蛋白-Tau-神经退行性（ATN）分类作为AD的诊断框架，在该框架中，淀粉样蛋白（A+）状态足以作为核心病理标志[7]。重要的是，基于血液的生物标志物，如淀粉样蛋白-β 40与淀粉样蛋白-β 42的比值（Aβ40/Aβ42），已成为早期检测的有希望的替代方法，但由于它们在体液中的浓度极低，带来了分析上的重大挑战[8]，[9]。为了解决这些问题，表面增强拉曼散射（SERS）光谱学因其卓越的灵敏度和多重检测能力而受到了广泛关注，为开发非侵入性、成本效益高的诊断工具提供了潜在解决方案，从而可以实现及时干预并改善患者预后[10]，[11]，[12]，[13]。

　　特别是，SERS技术的直接检测能力为AD诊断提供了独特的优势，因为它可以通过其独特的振动指纹无标记地识别AD生物标志物，如淀粉样蛋白-β（Aβ）肽和tau蛋白[14]，[15]，[16]，[17]，[18]，[19]。与需要抗体标记的传统免疫测定方法不同，这种方法提供了关于病原聚集体的直接分子信息，同时保持了更高的特异性。然而，实施直接SERS检测面临重大挑战，包括由于活性材料增强能力不足导致的光谱变异性、在基底上的富集效率低以及来自复杂生物基质的干扰[16]，[17]。为了解决这些限制，已经广泛开发了具有迷人局部表面等离子体共振（LSPR）效应的贵金属纳米粒子（NPs），包括金（Au）和银（Ag），使用溶液还原、种子介导的生长、溅射方法或激光消融作为SERS基底[19]，[20]，[21]，[22]。因此，可以触发基于电磁“热点”的显著拉曼信号放大，这对于检测生物样本中的低浓度AD生物标志物尤为重要。特别是，这些贵金属NPs可以通过与其他功能化材料进一步修饰来提高分子富集效率。

　　在各种潜在的功能化材料中，金属-有机框架（MOFs）逐渐成为有前景的SERS基底，从简单的多孔材料发展到通过与贵金属或半导体纳米材料的集成而成为复杂的功能平台[23]，[24]，[25]，[26]。最初用于气体储存和催化应用，MOFs在发现其独特的分析物富集和化学增强特性后，被适应于SERS应用，这些特性得益于多孔结构和金属-配体介导的电荷转移[27]，[28]，[29]。在这方面，基于MOF的SERS基底不仅可以通过尺寸选择性吸附和π–π相互作用浓缩低丰度生物标志物（如Aβ肽），还可以通过协同产生的电磁和化学效应增强信号。最近，设计了新型的混合纳米结构（g-C

　　@ZIF-67），基于MOF孔的分子筛选能力和化学增强作用，选择性地捕获和检测血液中的AD生物标志物[30]。特别是，MOF封装的纳米粒子表现出更好的抗氧化稳定性，这对于长期生物标志物监测至关重要[27]。尽管取得了这些成功，但由于传统MOFs的几个缺点，如比表面积低、分析物扩散动力学慢以及金属纳米粒子分布控制不足，实现完美的信号可重复性和检测灵敏度仍然是一个巨大挑战。

　　新出现的二维（2D）MOFs通过提供优越的表面可及性、通过纳米级薄结构加速分析物扩散以及对等离子体纳米粒子分布的精确控制，解决了这些限制，从而实现了高度敏感、选择性和易于集成的SERS平台[31]，[32]。然而，仍然非常希望利用多功能柔性基质有效地收集流体生物医学样本，并协同优化电磁-化学效应，以实现2D MOF-贵金属混合SERS基底。在这方面，压电材料作为一种创新的柔性平台出现了，它们在机械应力下产生可调的表面电位，可以进一步协同改善电磁和化学增强效果[33]，[34]，[35]。在电磁增强方面，如聚偏二氟乙烯（PVDF）等聚合物的压电势重新分配了相邻等离子体纳米结构中的电荷，从而在施加压力时增强了十倍的信号[36]。虽然内置的电场可以在化学增强模式下促进半导体和分析物之间的电荷转移[35]。然而，尽管有这些优势，基于压电效应实现SERS活性的主动调制仍面临挑战，以便在各种体液中准确高效地检测多种超微量AD生物标志物。

　　为了解决超灵敏AD生物标志物检测中的持续挑战，我们在这里展示了一种新的柔性SERS基底，它整合了压电PVDF基质、二维介孔ZIF-67薄膜和空间有序的Ag NPs。由于2D MOFs的层次化介孔，SERS基底的富集效率显著提高。特别是，这种混合平台极大地增强了锚定目标的拉曼信号，它可以利用应变调节的电荷极化来动态增强电磁场并促进电荷转移。关键的是，对临床血清样本的直接SERS分析能够精确识别特征性的Aβ振动指纹，并随后建立标准校准线。在接下来的实际检测中，尽管存在不同的背景干扰，通过施加不同的压力，在包括泪液、脑脊液（CSF）和血清在内的各种体液中成功触发了Aβ肽的典型信号。此外，在体液中实现了新的压力依赖的多重检测，以确定Aβ42/Aβ40比值。此外，通过逐渐增加压力，Aβ42/Aβ40比值的回收率得到了显著提高（图1）。所提出的主动调制SERS技术承诺了一种更方便和准确的AD筛查方法，对来自不同体液的干扰具有高度的鲁棒性。

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　　如先前的工作所示，具有优越压电效应的极化PVDF可以增强SERS技术中贵金属的电磁效应和半导体的化学效应[35，36]。因此，为了开发一种具有完美目标富集效率和压电诱导高灵敏度的柔性SERS基底，我们在方案1中描述了将PVDF薄膜与2D网络结构的ZIF-67和Ag NPs集成在一起。

　　总之，我们通过将压电PVDF基质与2D ZIF-67-Ag复合材料集成，开发了一种智能的主动调制SERS基底，用于在多种生物流体中超灵敏和多重检测AD生物标志物。这种层次化结构将应变诱导的压电极化与电荷转移和局部等离子体效应协同结合，从而在优化压力下实现了超过1.03 × 10

　　本工作得到了浙江省基本公共服务研究计划（项目编号LGF22H090008）、国家自然科学基金（项目编号62375146）和“健康跨学科研究项目”的支持。

　　Kena Luo目前在北京大学第一附属医院担任住院医师。她于2020年在中国宁波大学获得硕士学位。她的研究兴趣领域是纳米材料的合成及其在SERS中用于早期阿尔茨海默病生物标志物检测的应用。